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发表于 2022-8-19 19:49:41
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西湖大学施一公Science首次揭示人源IgM-B淋巴细胞受体组装的分子机制 B细胞生物学一次大突破
2022年8月19日,西湖大学施一公团队在《科学》(Science)上发表了题为《人源IgM B细胞受体的冷冻电镜结构》(Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor)的研究论文。该论文首次报道了人源IgM同种型B细胞受体(IgM-BCR)的高分辨率三维结构,揭示了膜结合的IgM(mIgM)与Igα和Igβ异源二聚体复合物组装的分子机制,从而回答了B细胞受体如何组装这一重要科学问题,同时也为基于B细胞受体的免疫疗法提供了关键的结构基础。
B细胞活化通过抗原与B细胞受体(BCR)结合而启动,导致其增殖和分化成浆细胞或记忆细胞。对B细胞信号传导的更好理解取决于BCR结构的更完整图像。研究人员分辨了完整BCR复合物的冷冻电子显微镜结构,其包含与跨膜Ig-α / Ig-β信号复合物相连的膜结合免疫红蛋白。研究团队确定了IgM BCR的冷冻电镜结构以及描述了IgG 和IgM BCR的冷冻EM结构。这两项研究都揭示了BCR结构在抗原参与之前处于天然状态的重要特征,这项工作为关于B细胞活化和功能的未来研究开辟了空间。
BCR被认为是治疗B细胞恶性肿瘤的重要治疗靶点。例如,Polatuzumab vedotin是一种抗体偶联药物,该药物可以结合BCR中的Igβ组分,释放偶联的毒素分子,对B淋巴瘤细胞进行精准杀伤。尽管BCR十分重要,但科学家一直未能看清其结构。一旦获知BCR的结构信息,对于理解B细胞活化以及针对该复合物进行抗体药物的开发,将具有很高的潜在价值。
Science的审稿人对该项研究给予了高度评价:“这是B细胞生物学的一大突破,也是一项非常了不起的成就。”西湖大学生命科学学院施一公教授及其团队博士后宿强为本文的共同通讯作者。西湖大学生命科学学院博士后宿强、清华大学生命科学学院博士生陈梦莹以及西湖大学访问学生、郑州大学博士生史嫣为本文的共同第一作者。西湖大学生命科学学院助理研究员张晓峰、博士后黄高兴宇、博士生黄邦栋,郑州大学刘章锁教授、刘东伟教授,参与了本研究的部分工作。电镜数据采集于西湖大学冷冻电镜平台,计算工作得到西湖大学高性能计算平台的支持。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、西湖教育基金会、西湖大学、西湖实验室的相关经费支持。
B细胞的“生命周期”概略示意图 |
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